Wirusowe zapalenie wątroby typu A – czy zasadne są szczepienia?

Chcesz dowiedzieć się więcej? Weź udział w IX Kongresie Forum Pediatrii Praktycznej "Cztery Pory Roku"!

Wirusowe zapalenie wątroby typu A (WZW A, hepatitis A) jest szeroko rozpowszechnione na świecie. Szczególnie często występuje w regionach o złym standardzie sanitarnym. Choroba łatwo się szerzy wśród dzieci i osób nieprzestrzegających higieny. Rocznie notuje się od 1,2 do 1,4 mln przypadków, ale przypuszcza się, że występuje od 3 do 10 razy częściej [1].

Zakażenia HAV łatwo szerzą się w środowisku. Wynika to z oporności wirusa na wiele czynników zewnętrznych, np. na kwas octowy, fosforowy, związki fenolu i alkohole. W temperaturze od –20°C do +4°C HAV zachowuje stabilność przez wiele lat. Jest niewrażliwy na chloroform i 20% eter.

Wysuszony w temperaturze pokojowej lub znajdujący się w wodzie, owocach morza i ściekach jest aktywny przez wiele tygodni. W procesie pasteryzacji mleka w temperaturze 60°C do 63°C ulega inaktywacji dopiero po 10 godzinach. Nie ulega całkowitej inaktywacji w procesie technologicznym wytwarzania czynnika VIII, nawet przy ogrzewaniu w temperaturze 60°C przez 10 godzin. HAV jest wrażliwy na działanie formaliny oraz kwasu solnego.

Ginie w autoklawie w temperaturze 121°C po 30 minutach oraz pod wpływem gotowania przez 5 minut i promieniowania UV.

Patogeneza

Do zakażenia HAV aż w 90% dochodzi drogą pokarmową –
tzw. fekalno-oralną, zwykle przez spożycie skażonej wirusem żywności lub wody. Kąpiel w wodzie zanieczyszczonej HAV również grozi zakażeniem. Rzadziej można zarazić się przez bezpośredni kontakt z osobą zakażoną.

W przebiegu WZW A występuje krótki okres wiremii (7–10 dni), dlatego HAV można zarazić się także parenteralnie przez igły do akupunktury, tatuażu oraz przez przetoczenie osocza lub czynnika VIII. Są to przypadki sporadyczne. Potwierdzono też możliwość zakażenia HAV drogą płciową, głównie u mężczyzn o orientacji homoseksualnej lub biseksualnej. Uważa się, że do uszkodzenia hepatocytów dochodzi nie tylko w wyniku bezpośredniego efektu cytopatycznego, ale i reakcji odpornościowych. Podnosi się zwłaszcza rolę odporności komórkowej. Przypuszcza się, że za uszkodzenie komórek wątroby odpowiedzialne są cytotoksyczne limfocyty T. Najwyższa cytotoksyczność występuje w 2.–3. tygodniu choroby. Odpowiedź humoralna ma istotne znaczenie w diagnostyce WZW A. Komórką docelową HAV jest hepatocyt. Po replikacji część nowo powstałych wirusów jest uwalniana do kanalików żółciowych, następnie z żółcią do jelit i wydalana z kałem, a część zakaża sąsiednie hepatocyty. Maksymalną ilość HAV stwierdzono około 20.–25. dnia od momentu zakażenia.

Okres wylęgania WZW A wynosi od 15 do 50 dni, średnio 28–30 dni. Osoba zakażona jest zakaźna dla otoczenia przez 14–21 dni przed wystąpieniem objawów klinicznych i około 7 dni po ich wystąpieniu. U małych dzieci zakażenie przebiega zwykle bezobjawowo. Ryzyko wystąpienia WZW A o ciężkim przebiegu wzrasta z wiekiem chorego. Przypadki śmiertelne są rzadkie (0,1–0,3%), ale u osób w wieku > 50 lat
odsetek wzrasta do 1,8%. Czynnikami obciążającymi rokowanie są: przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C, marskość pozapalna wątroby oraz choroba alkoholowa [2]. WZW A nie przechodzi w postać przewlekłą i nie prowadzi do rozwoju nowotworu wątroby. 

Epidemiologia w Polsce i na świecie

W Polsce zachorowania na wirusowe zapalenie wątroby typu A rejestruje się oddzielnie od 1997 r. W latach siedemdziesiątych Polska należała do krajów o wysokiej endemiczności, prawie 100% dorosłych było uodpornionych w sposób naturalny. Rejestrowano około 50 tys. przypadków rocznie. Zapadalność wynosiła około 250 na 100 tys. [3].

Chorowały głównie dzieci, ze szczytem zachorowań między 7. a 9. r.ż. Nie chorowały dzieci starsze i osoby dorosłe chronione przez przeciwciała nabyte w wyniku zakażenia przebytego we wczesnym dzieciństwie. Do połowy lat dziewięćdziesiątych liczba zachorowań na WZW A kształtowała się na poziomie endemiczności pośredniej. Na niektórych terenach rejestrowano epidemie wyrównawcze oraz przesunięcie najwyższej liczby zachorowań na 10.–14. r.ż.

Poprawa warunków socjoekonomicznych i sanitarnych doprowadziła do wyraźnego spadku zachorowań. Badania seroepidemiologiczne prowadzone w 1997 r., obejmujące obecne województwa mazowieckie, opolskie, dolnośląskie i wielkopolskie (Cianciara i wsp.) wykazały, że zwiększył się odsetek populacji wrażliwej na zakażenie HAV. Odsetek nieuodpornionych osób do 30. r.ż. wzrósł do około 70% [4]. Tylko 29% populacji poniżej 25. r.ż. miało naturalne przeciwciała anty-HAV. U dzieci do 15. r.ż. przeciwciała odpornościowe stwierdzono tylko u 7% badanych. Obserwowano zjawisko shiftu epidemiologicznego – przesunięcia zachorowań na starsze
 grupy wiekowe [5]. W latach 2004–2005 przeprowadzono badanie występowania przeciwciał anty-HAV klasy IgG u mieszkańców Warszawy (Janaszek-Seydlitz i wsp.).

Wykazano obecność przeciwciał anty-HAV u 9,8% dzieci w wieku 1–4 lata, u 20% badanej młodzieży i u 68% dorosłych powyżej 45 lat [6]. Badanie prowadzone w Wielkopolsce od 01.01.2009 do 15.10.2010 r. objęło 680 pacjentów i 105 honorowych dawców krwi w wieku 18–87 lat. Przeciwciała anty-HAV w klasie IgG wykryto u 235 (29,9%). W grupie badanych poniżej 40. r.ż. tylko 6,2% było seropozytywnych. U osób w wieku 41–50 lat przeciwciała anty-HAV stwierdzono u 35,7%, w grupie wieku 51–60 lat przeciwciała były obecne u 63,9% badanych. Wszystkie osoby powyżej 70. r.ż. miały przeciwciała anty-HAV nabyte w sposób naturalny [7]. Obecnie endemiczność WZW A w Polsce jest niska, a nawet bardzo niska. Oznacza to wysoką wrażliwość na zakażenie. Przywleczenie HAV przez osoby podróżujące z terenów o wysokiej endemiczności może spowodować lokalne zachorowania lub epidemie wyrównawcze. Główny Inspektorat Sanitarny umieścił wirusowe zapalenie wątroby typu A na liście najistotniejszych zagrożeń ze strony biologicznych czynników chorobotwórczych w sezonie letnim.

Obecnie większość rejestrowanych w Polsce przypadków WZW A jest przywlekanych przez nieuodpornionych turystów z terenów endemicznego występowania WZW A.

Na świecie bardzo wysoką endemiczność notuje się w krajach Afryki, Azji Południowo-Wschodniej, Ameryki Południowej.

Do zakażeń HAV dochodzi nawet u niemowląt. W krajach o wysokiej endemiczności znaczna część zakażeń przebiega bezobjawowo. Ponad 90% dzieci powyżej 5. r.ż. po przebyciu zakażenia jest uodpornionych. W krajach o endemiczności wysokiej (Ameryka Łacińska, Chiny) do zakażeń dochodzi później – największa liczba zachorowań występuje u dzieci między 5. a 10. r.ż. Endemiczność pośrednia występuje w krajach Europy Południowej i Wschodniej (Grecja, Hiszpania, Włochy). Zachorowania występują głównie u młodzieży i młodych dorosłych. W USA, Australii, Francji, Wielkiej Brytanii endemiczność jest niska, a w Skandynawii jest bardzo niska. Najwięcej zakażeń występuje powyżej 20. r.ż. [8, 9]. W 10 krajach europejskich (Belgii, Republice Czeskiej, Anglii, Finlandii, Niemczech, Włoszech, Litwie, Malcie, Rumunii i Słowacji) przeprowadzono badanie seroepidemiologiczne.

Na podstawie badania serologicznego krwi zgromadzonej w bankach krwi w latach 1996–2004 (n = 1854–6748) określono wrażliwość na HAV w poszczególnych krajach. W Rumunii wrażliwość na zakażenie HAV u osób w wieku < 30 lat wynosiła 41%, a w wieku ≥ 30 lat jedynie 6%. W pozostałych krajach objętych badaniem wrażliwość na zakażenie HAV wynosiła odpowiednio 70–94% i 26–71%. Wyniki badania wskazują na niską transmisję HAV w tych krajach i średnią w Rumunii [10–12].

Obraz kliniczny i rozpoznanie

Symptomatologia zakażeń HAV zależy od wieku pacjenta, u dzieci poniżej 6. r.ż. występują najczęściej zakażenia bezobjawowe lub skąpoobjawowe. U dzieci starszych i u osób dorosłych w 70–80% ma przebieg objawowy.

W okresie inkubacji mogą pojawiać się objawy dyspeptyczne, rzadziej rzekomo grypowe lub rzekomo reumatyczne. Pojawienie się ciemnego zabarwienia moczu i żółtaczki nasuwa podejrzenie wirusowego zapalenia wątroby.

W badaniu przedmiotowym poza żółtaczką stwierdza się powiększenie wątroby (w około 80%), rzadziej śledziony (w 15–20%). U części dzieci obserwuje się nieżyt górnych dróg oddechowych z niewielkim powiększeniem węzłów chłonnych. Pojawieniu się żółtaczki towarzyszy poprawa stanu ogólnego i ustąpienie gorączki. W ostrym okresie choroby stwierdza się wzrost stężenia bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz –
z wyraźną przewagą AlAT, często bardzo wysoka. Narastanie aktywności AlAT obserwuje się już na dwa do 14 dni przed wystąpieniem żółtaczki. Czas trwania WZW A zależy od wieku chorego, a u dzieci jest z reguły krótszy.

U około 80% pacjentów aktywność aminotransferaz normalizuje się po kilku tygodniach do trzech miesięcy. U 10–15% chorych normalizacja aminotransferaz trwa do sześciu miesięcy, a bywa, że powrót do zdrowia może trwać do roku.

Duże znaczenie ma wywiad epidemiologiczny. Jednak podstawą rozpoznania jest wykrycie w surowicy chorego przeciwciał anty-HAV w klasie IgM. Przeciwciała można wykryć już w okresie wylęgania, a ich najwyższe stężenie stwierdza się między drugim a trzecim tygodniem ostrego okresu choroby. W typowo przebiegających przypadkach mogą utrzymywać się do 3–6 miesięcy. Przeciwciała anty-HAV klasy IgG mają charakter przeciwciał odpornościowych – utrzymują się do końca życia. W diagnostyce rutynowej nie stosuje się metod biologii molekularnej pozwalającej na wykrycie HAV RNA we krwi lub kale.

Powikłania

U dzieci starszych i dorosłych w około 5–20% dochodzi do nawrotu lub nawrotów choroby (relapsing hepatitis) zwykle w okresie 6–12 tygodni po ustąpieniu pierwszego rzutu choroby. Nawroty przebiegają bez żółtaczki lub z żółtaczką, czasami z wysypką, świądem skóry i bólami stawowymi. Obserwowano nawroty nawet po kilku miesiącach. W badaniach biochemicznych stwierdza się wzrost aktywności aminotransferaz. Obecne są przeciwciała anty-HAV klasy IgM oraz HAV RNA w kale. W każdym przypadku nawrotu należy wykluczyć zakażenia wywołane przez HBV, HCV, EBV, CMV, HSV. WZW A może powikłać się zastojem żółci. Postaci cholestatyczne mogą przebiegać z uporczywym świądem, czasami gorączką i utratą masy ciała. W kale nie stwierdza się obecności HAV. Mogą wystąpić powikłania hematologiczne: ostra małopłytkowość, niedokrwistość, aplazja szpiku. Opisywane są powikłania neurologiczne, np. zespół Guillaina-Barrégo. Najcięższym zagrażającym życiu powikłaniem jest nadostre zapalenie wątroby (hepatitis fulminans) – śmiertelność powyżej 50%. Ryzyko wystąpienia ciężkiego przebiegu WZW A wzrasta z wiekiem chorego. Czynnikami obciążającymi rokowanie są przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C, marskość pozapalna wątroby oraz choroba alkoholowa [2].

Leczenie i zapobieganie

Nie ma leku, który hamuje namnażanie się wirusa, stosuje się wyłącznie leczenie objawowe. W cięższych przypadkach konieczne jest leczenie w szpitalu.

Ryzyko zachorowania na WZW typu A można zmniejszyć, dbając o higienę rąk (m.in. myjąc ręce przed jedzeniem i po korzystaniu z toalety), ale takie postępowanie nie zabezpiecza przed innymi źródłami zakażenia (np. skażona przez chorego żywność lub woda). Opisywane są lokalne epidemie WZW A spowodowane przez zainfekowaną żywność. Najczęściej są to mrożone owoce sprowadzone z regionów wysokiej endemiczności WZW A. Należy pamiętać, aby spożywać pokarmy i napoje tylko z wiarygodnych źródeł lub po odpowiedniej obróbce (gorące potrawy i napoje – wysoka temperatura zabija wirusy WZW typu A,
butelkowana woda do picia itp.), szczególnie podczas wyjazdów za granicę. Zmniejsza to także ryzyko zachorowania na inne choroby przenoszone drogą pokarmową. 

W latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych w profilaktyce poekspozycyjnej stosowano preparaty gamma-globuliny ludzkiej. Dawka 0,02–0,03 ml/kg masy ciała zapewniała odporność na około trzy miesiące, dawki wyższe nawet do sześciu miesięcy. Zgodnie z zaleceniami WHO preparat gamma-globuliny powinien zawierać 100 IU przeciwciał anty-HAV w 1 ml [13]. W krajach o niskiej endemiczności są trudności z uzyskaniem takiego preparatu.

Z chwilą uzyskania szczepionki wskazania do tej formy profilaktyki zostały znacznie ograniczone. Najlepszym sposobem uniknięcia powikłań WZW A oraz najskuteczniejszą metodą zapobiegania jest jednak szczepienie ochronne. 

szczepienia

W krajach o niskiej transmisji HAV, a tym samym wysokiej wrażliwości na zakażenie, zaleca się szczepienie przeciw HAV, szczególnie u dzieci i młodych dorosłych. Osoby pochodzące z krajów o wysokiej wrażliwości na zakażenie, podróżujące do krajów, gdzie nadal endemicznie występuje wirusowe zapalenie wątroby typu A, stanowią typową grupę ryzyka i powinny być szczepione. W Izraelu zapadalność na WZW A w latach 1993–1998 wynosiła 50,4/100 000. W 1999 r. wprowadzono powszechne szczepienie dzieci dwoma dawkami szczepionki podawanymi w wieku 18 i 24 miesięcy (bez szczepienia wyrównawczego w pozostałych grupach wiekowych). Odsetek dzieci szczepionych 1. dawką wyniósł 90%, 2. dawką – 85%. W latach 2002–2004 obserwowano znaczny spadek (≥ 95%) zapadalności na WZW A u dzieci w wieku 1–4 lat, a także wyraźny spadek zapadalności w innych grupach wiekowych, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, co wskazuje nie tylko na wysoką skuteczność szczepienia, ale i na występowanie odporności zbiorowiskowej [14].

W Polsce zarejestrowane są szczepionki zawierające wirusa hepatitis A inaktywowanego formaldehydem i adsorbowanego na wodorotlenku glinu. Havrix Junior (GSK) zawiera 720 j. w 0,5 ml  i jest zalecany od 1. do 18. r.ż. Havrix Adult (GSK) zawiera 1440 j. w 1 ml i jest stosowany w uodpornieniu osób dorosłych. Szczepienie składa się ze szczepienia pierwotnego (1 dawka) oraz dawki uzupełniającej podawanej po 6–12 miesiącach. Vaqta (MSD) jest zalecana dzieciom od 2. do 18. r.ż. w dawce 25 IU w 0,5 ml. Dawkę uzupełniającą podaje się po 6–18 miesiącach od szczepienia pierwotnego. Dorosłych szczepi się dwiema dawkami 50 IU w 1 ml w odstępie 6 do 18 miesięcy. Avaxim (Sanofi Pasteur) zawiera 160 j. w 0,5 ml. Dawkę uzupełniającą podaje się po 6 miesiącach. Może być podawana dzieciom po ukończeniu 16. r.ż., młodzieży i dorosłym. 

Szczepionki podaje się domięśniowo, najlepiej w mięsień naramienny, u małych dzieci w przednio-boczną część uda. Szczepionkę przeciwko WZW A można podawać równocześnie z innymi szczepionkami w oddzielnych strzykawkach i w różne miejsca ciała. Szczepionki są wysoce skuteczne. Po 15 dniach od podania pierwszej dawki przeciwciała ochronne stwierdza się u 80–98%, po miesiącu u 96–100% [15].

Odporność po szczepieniu jest długotrwała. Nie rekomenduje się dawek przypominających. Szczepionka może być podana jako profilaktyka poekspozycyjna do 14 dni od ekspozycji, skuteczność takiej profilaktyki jest porównywalna z podaniem gamma-globuliny [1, 16].

W Polsce szczepienie przeciwko WZW A jest na liście szczepień zalecanych przez Głównego Inspektora Sanitarnego. Koszt szczepionki pokrywa osoba szczepiona. Zgodnie z PSO rok 2013 szczepienia przeciwko WZW

A powinny być zalecane: 

1. wyjeżdżającym do krajów o wysokiej i pośredniej endemiczności zachorowań na WZW typu A,
2. zatrudnionym przy produkcji i dystrybucji żywności, usuwaniu odpadów komunalnych i płynnych nieczystości oraz przy konserwacji urządzeń służących temu celowi,
3. dzieciom w wieku przedszkolnym, szkolnym i młodzieży, które nie chorowały na WZW typu A [17]. ECDC prowadzi monitorowanie zakażeń HAV, rejestruje nowe ogniska zachorowań [18].

Przypadek kliniczny

Do oddziału pediatrycznego szpitala zakaźnego został przyjęty 14-letni chłopiec z dolegliwościami dyspeptycznymi i żółtaczką. W domu chłopiec miał kontakt z matką (lat 41), która dwa tygodnie wcześniej trafiała do szpitala z podobnymi objawami. Rodzice chłopca wrócili z rejsu po Nilu w Egipcie. Nie zaszczepili się przed wyjazdem po rozmowie z przedstawicielem biura turystycznego, który odradził szczepienie przeciwko WZW A. Matka i chłopiec przebyli WZW A o dość ciężkim przebiegu, z wysoką aktywnością aminotransferaz (AlAT u matki 9040 j. i wskaźnik protrombinowy 51%, u chłopca AlAT 5320 j., wskaźnik protrombiny 62%, bilirubina u obojga przekroczyła 20 mg%), powikłanym cholestazą. Hospitalizacja matki trwała siedem tygodni, chłopca cztery tygodnie. Wycieczka do Egiptu zakończyła się hospitalizacją jeszcze 21 osób.

Podsumowanie

Jak wykazały badania epidemiologiczne, małe dzieci są głównym źródłem HAV w społeczności. Dzieci w tej grupie wieku są zwykle wrażliwe na zakażenie, często przebieg zakażenia jest u nich bezobjawowy lub subkliniczny, natomiast mogą wydalać HAV z kałem przez kilka miesięcy, stając się źródłem zakażenia dla osób z kontaktu. Konieczne jest szczepienie osób z grup ryzyka, np. osób podróżujących do krajów, gdzie nadal endemicznie występuje wirusowe zapalenie wątroby typu A. Należy zalecać to szczepienie osobom z przewlekłymi chorobami wątroby.

Piśmiennictwo

1. CDC. Prevention of Hepatitis A Through Active or Passive Immunization. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2006; 55 (No. RR 07): 1–23.
2. Wawrzynowicz-Syczewska M. Wirusowe zapalenie wątroby typu A w Choroby zakaźne i pasożytnicze red, J. Cianciara, J. Juszczyk. Czelej Lublin, 2007: 588–591.
3. Meldunki epidemiologiczne NIZP-PZH Warszawa.
4. Cianciara J., Gładysz A., Juszczyk J. i wsp.: Próba oceny sytuacji epidemiologicznej zakażeń HAV w Polsce – wyniki badań przesiewowych anty HAV klasy IgG. Hepatitis A Compendium. Wyd. Czelej Lublin, 1997: 29–35.
5. Cianciara J. Hepatitis A shifting in Poland and Eastern Europe. Vaccine 2000; 18 (suppl. 1): S68–S70.
6. Janaszek-Seydlicz, Bucholc B., Wiatrzyk A.: Poziom przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A u osób z terenu Warszawy. Przegl Epidemiol 2007; 61: 675–82.
7. Bura M., Bura A., Adamek A. et al: Seroprovalence of hepatitis A virus antibodies (anti-HAV) in adult inhabitants of Wielkopolska region, Poland – the role of simple demographic factors. Ann Agircult & Environ Med 2012; vol. 19, No 4: 738–741.
8. Hanafiah K.M., Jacobsen K.H., Wiersma S.T. Challenges to mapping the risk of hepatitis A virus infection. International J Helth Geogr. 2011, 10: 57, //www.ij-healthgeographics.com/content/10/1/57.
9. Word Tourism Organization. Tourism highlights. //www.worldtourism.org.
10. Kurkela S., Pebody R., Kafatos G. et al: Comparative hepatitis A seroepidemiology in 10 European Countries. Epidemiol. Infect. Cambridge University Press 2012, doi: 10.1017/S0950268812000015.
11. Shouval D., Mikaylov M., van Herck K. Hepatitis A Vaccines – Impact of Universal Childhood Vaccination Programmes. European Gastroenter.& Hepatology Review 2011.
12. Jacobsen K.H., Wiersma S.T. hepatitis A virus seroprovalence by age and world region, 1990 and 2005. Vaccine 2010; 28: 6653–6657.
13. CDC. Prevention of Hepatitis A Through Active or Passive Immunization. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2006; 55 (No. RR 07): 1–23.
14. Dagan R., Leventhal A., Anis E. et al: Incidence of Hepatitis A in Israel Following Universal Immunization of Toddlers. JAMA 2005; Vol,294. No 2: p 202–210.
15. American Academy of Pediatrics: Hepatitis A w: Pickering L.K. (red), Red book 2006. Report of the Committee on Infectious Diseases, 27th ed., Elk Grove Village, 2006: 326–335.
16. CDC. Update: Prevention of Hepatitis A After Exposure to Hepatitis A Virus and in International Travelers. Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2007; 56 (41): 1080–1084.
17. Komunikat Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 19.10.2015 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2016.
18. //www.eurosurveillance.org.